@

Ген долголетия, связанный со снижением риска Болезни Альцгеймера у носителей APOE4


Определенная форма гена долголетия, klotho, связана с защитным эффектом против когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера (БА) у лиц, имеющих ген APOE4, который предрасполагает к более высокому риску БА, показало новое исследование.
"Эти результаты очень интересны и предлагают новый путь для исследования болезни Альцгеймера", - сказал ведущий автор исследования Майкл Э. Беллой, кандидат наук из Стэнфордского университета, Калифорния, в интервью Medscape Medical News.
"В краткосрочной перспективе эти результаты помогут консультировать людей, которые, как известно, несут ген APOE4, и оценке риска развития у них болезни Альцгеймера, но также могут быть перспективы в психотерапии, основанные на стимулировании проводящих путей, связанных с klotho", - добавил он.
Исследование было опубликовано в интернете 13 апреля в журнале JAMA Neurology.
Ген klotho, названный в честь мифологической греческой богини судьбы, которая прядет "нить жизни", как известно, также связан с более длительной жизнью и расширенными когнитивными способностями.
Беллой объяснил, что люди, гетерозиготные по определенному генотипу klotho, известному как klotho-VS, по оценкам, составляют около 25% популяции, производят повышенные сывороточные уровни белка klotho, что связано с защитными эффектами для здорового старения и долголетия по сравнению с теми, кто имеет нулевой или два аллеля klotho-VS.
Но до сих пор остается неясным, обеспечивает ли гетерозиготный статус klotho-VS также защиту от связанных со старением нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера.
В 2019 году исследование показало, что у лиц, несущих ген APOE4, в котором те, кто имел гетерозиготный статус klotho-VS, имели меньше амилоида в головном мозге.
"Мы все еще многого не знаем о генетике болезни Альцгеймера, в том числе о том, почему у некоторых людей с геном APOE4 никогда не развивается болезнь Альцгеймера. Возможно, есть что-то еще, защищающее этих людей, и мы задались вопросом, Может ли это быть ген klotho-VS", - сказал Беллой.
Чтобы попытаться ответить на этот вопрос, он и его команда проанализировали 25 наборов данных индивидуумов с генетической информацией, доступной по генотипам APOE4 и klotho.
"Наш основной вывод заключается в том, что гетерозиготный статус klotho-VS снижает риск развития когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера у тех, кто носил ген APOE4, но не оказывает никакого влияния на тех, кто не имел гена APOE4", - сообщил Беллой.
Он сказал, что не понимает, почему klotho-VS по-разному воздействует-как положительно, так и отрицательно на APOE4, но он предложил некоторые версии
"Самым патологическим эффектом APOE4 является увеличение бета-амилоида в головном мозге и, как было показано , что ген klotho-VS уменьшает бета-амилоид в головном мозге, было бы разумно предположить, что он будет особенно эффективен у пациентов с APOE4",- предположил он.
"Существует также идея, что увеличение продолжительности жизни, связанное с геном klotho-VS, уравновешивает сокращение продолжительности жизни, связанное с APOE4", - добавил он.
Он сказал, что следующим шагом будет повторить эти результаты в других наборах данных и узнать больше о том, как взаимодействуют генотипы APOE4 и klotho-VS.
Для настоящего исследования исследователи проанализировали данные 25 независимых когорт пациентов с болезнью Альцгеймера-контрольной, семейной и лонгитюдной. Риск развития легких когнитивных нарушений или болезни Альцгеймера оценивался с помощью регрессии конкурирующих рисков по схеме случай-контроль. Ассоциации с бета-амилоидом, измеренные по данным спинномозговой жидкости (ликвор) или позитронно-эмиссионной томографии головного мозга (ПЭТ), оценивались с использованием линейной регрессии и моделирования смешанных эффектов.
Участниками были мужчины и женщины в возрасте 60 лет и старше, которые не были латиноамериканцами и имели Северо-западноевропейское происхождение и были диагностированы как когнитивно нормальные или имеющие легкие когнитивные нарушения или болезнь Альцгеймера. Выборка включала 20 928 участников в исследованиях случай-контроль, 3008 в исследованиях конверсии, 556 в регрессионном анализе бета-амилоида Гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и 251 в регрессионном анализе ПЭТ.
Результаты показали, что люди, которые были гетерозиготны по генуklotho-VS, имели пониженный риск развития болезни Альцгеймера у тех, кто носил APOE4 (отношение шансов [OR], 0,75; 95% доверительный интервал [CI], 0,67 - 0,84) среди всей популяции в возрасте старше 60 лет. Это было более заметно у лиц в возрасте от 60 до 80 лет (ОР 0,69; 95% Ди 0,61 - 0,79).
Кроме того, у контрольных участников, несущих APOE4 с гетерозиготностью klotho-VS, был снижен риск перехода в легкие когнитивные нарушения или болезнь Альцгеймера (отношение риска 0,64; 95% Ди 0,44 - 0,94).
Кроме того, у контрольных участников, которые несли APOE4 и были в возрасте от 60 до 80 лет, гетерозиготность klotho-VS была связана с более высоким уровнем бета-амилоида в Гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующем факторе ГМ-КСФ (коррелирующим с более низкими уровнями в головном мозге) и более низким уровнем бета-амилоида на ПЭТ-сканировании.
Однако статус klotho-VS не имел никакой связи с результатом у лиц, которые не несли APOE4 .
"В целом наши результаты свидетельствуют о том, что гетерозиготный статус klotho-VS, возможно, за счет повышения системного уровня Клото, связан с защитным механизмом против болезни Альцгеймера, который проявляется у участников, несущих APOE4 и у которых нет нарушений когнитивных функций в возрасте от 60 до 80 лет", - заключают исследователи.
"Наша работа прокладывает путь для биологических исследований подтверждения данных, чтобы выяснить молекулярные пути, по которым взаимодействуют klotho-VS и APOE. Информация о статусе klotho-VS также должна оказаться полезной для дальнейшего уточнения профилей генетического риска как для обогащения клинических исследований, так и для персонализированного генетического консультирования", - добавляют они.
В сопроводительной редакционной статье доктор медицинских наук Дена Б. Дубал и кандидат наук Калифорнийского университета в Сан-Франциско Дженнифер С. Йокояма отмечают, что аллель APOE4 является самым сильным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера и встречается примерно у 23% населения США.
Одна копия аллеля увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в три раза; две копии увеличивают его более чем в 12 раз. APOE4также увеличивает вероятность когнитивного снижения у пациентов с другими неврологическими расстройствами, пожилых людей, которые клинически здоровые, и даже у пациентов с травмой головы, "такой же лёгкой, как футбольный мяч", сообщают они.
В редакционной статье говорится, что нынешнее исследование " дает убедительные доказательства того, что люди, носящие APOE4, не одинаково обречены на развитие болезни Альцгеймера и в частности устанавливает защитную роль klotho-VS гетерозиготности в риске развития болезни Альцгеймера APOE4."
"Эта работа важна, потому что она несет в себе несколько последствий для неврологии, клинических испытаний и поступательных исследований", - заявляют они.
"Монументальный Прогресс"
Дублет и Йокояма предпологают, что человеческий klotho-генотип можно рассматривать при консультации физических лиц, которые несут APOE4 для прогноза болезни Альцгеймера; в клинических испытаниях отбор лиц, несущих APOE4 без klotho, мог бы определить популяцию, более склонную к переходу к болезни Альцгеймера, и тем самым увеличить выявление терапевтической пользы; и понимание того, как klotho само по себе или его биологические пути могут контактировать с APOE4, может привести к "колоссальному прогрессу" в будущем лечении болезни Альцгеймера.
"Кроме того, если уровень гормона klotho имеет значение, мы можем перехитрить нашу генетику с помощью физических упражнений, которые увеличивают klotho, и уменьшают хронический стресс, который уменьшает его", - предлагают они. "Гормон klotho сам по себе может представлять собой новое лечение. Применение наших растущих знаний о связи klotho с APOE4 и болезнью Альцгеймера может в конечном итоге проложить путь к новым терапевтическим средствам для людей, которые переносят APOE4."
Финансирование этого исследования было предоставлено Центром когнитивного здоровья в области старения Iqbal Farrukh & Asad Jamal, Фондом округа Саут-Палм-Бич и Национальными институтами здравоохранения. Беллой не раскрыл никаких соответствующих финансовых отношений. Дюбаль владеет патентом на "Методы улучшения когнитивных способностей", который включает в себя тему klotho.
Перевод- Кузьмин К.А.
Узнайте все о вызове психиатра на дом!!!